1899年，蔡和森随家人回到原籍湘乡县永丰镇。因家庭生活窘迫无钱上学，13岁到蔡广祥店当了学徒。16岁时父母变卖家产送其入永丰初等小学读书。因具有自学的基础，第二学期即考入双峰高等小学

1913年初考入长沙湖南铁路专门学校，同年秋转入省立第一师范学校，与同学毛泽东结为挚友。1915年秋又转学到湖南高等师范学校专修科文学部乙班学习。1917年6月在该校毕业后，留居长沙一面自学，一面接触社会，了解民情。1918年4月14日，与毛泽东等创立新民学会。6月提出组织赴法勤工俭学运动，随即前往北京，为湖南青年争取赴法勤工俭学名额，8月入留法预备班补习法文。1919年12月，同母亲葛健豪、妹妹蔡畅及向警予等30多人赴法，分别进入蒙达尼男、女中学。在法国，对改造中国与世界的重大问题，作了许多理论性的探讨。

1920年7月，在新民学会留法学友会议上明确提出：要改造中国必须“组织共产党，使无产阶级专政”的主张。同时，与周恩来等筹备组建中国共产党旅欧组织，还先后给毛泽东、陈独秀写信3封，阐明建党的理论、路线、方针及组织原则。1921年间，先后参加和领导了留法学生“争生存权和求学权”等三次较大的斗争，遭到法国当局拘捕，于10月28日被强行遣送回国。1921年底，在上海加入中国共产党。1922年5月，在中国社会主义青年团第一次代表大会上，当选为团中央执行委员会委员。同年7月，在中共第二次全国代表大会上，当选为中央执行委员会委员，并任中央理论周刊《向导》主编。在《向导》创办的5年内，仅用“和森”署名发表的文章就有130多篇。

1923年在上海大学任社会学系教授时，编写了《社会进化史》讲义，连续3次出版发行。1924年3月，当选为中共北京区执行委员会委员。1925年“五卅”前后，参与领导了上海工人运动和全国人民反帝反军阀斗争。同年10月，与陈独秀等以中共代表身份，同国民党代表商讨国共合作问题。不久，以中共代表团团长身份，赴莫斯科共产国际工作。1926年上半年，在莫斯科向中共中山大学旅俄支部作了题为《中国共产党的发展》的报告，第一次提出了中国民主革命的两个阶段的论断。在莫斯科期间，还同刘伯坚等对冯玉祥进行了争取和帮助，促使冯回国后投身于国民革命。

1927年初返回国内。在大革命失败后召开的党的“五大”上，当选为中央政治局常委兼中央宣传部部长、代理中央秘书长等职。随后在党的“八七”会议，与其他同志一起提出举行秋收起义的建议。会后，以中央巡视员身份，到达北京、天津等地迅速恢复了中央北方局，并任秘书长。同年11月回上海参加中央临时政治局扩大会议，会后暂留天津工作，并多次赴唐山领导煤矿工人运动。

1928年6月，赴莫斯科参加中共第六次全国代表大会，在会上多次作了重要发言。不久，因维护党的六大决议和反对冒险进攻城市，被中央“左”倾错误领导诬为“右倾”撤销了政治局常委和中央宣传部长等职务。同年底，作为驻共产国际中共代表团成员赴莫斯科边工作，边治病。1930年上半年回国，并于9月间参加党的六届三中全会，与其他同志一道纠正李立三的严重错误。

1931年初，又遭到以王明为首的新的“左”倾错误领导的排斥打击，被派往香港主持广东省委的工作。同年6月10日，出席香港海员会议时，被叛徒顾顺章带领特务逮捕，交香港英国当局引渡给广东军阀陈济棠，关入广州监狱。在狱中受尽酷刑，始终英勇不屈。最后，被敌人用长钉将四肢钉在壁上，以刺刀狠刺胸脯，壮烈牺牲。